研究背景
IFM 2009试验比较了NDMM患者单独接受RVD或联合ASCT治疗，然后接受来那度胺维持治疗1年的治疗效果，结果显示使用ASCT治疗患者有更好的中位无进展生存期（PFS）。这些发现为NDMM患者可获益于ASCT提供了支持。然而，在NDMM患者中，应用RVD联合ASCT，随后进行来那度胺维持治疗直至疾病进展，这种治疗方法的效果尚不清楚。
III期DEMINATION研究是一项随机、开放性、多中心试验，最初被设计为与IFM 2009试验平行的研究，但修订后，把来那度胺维持治疗时间延长至疾病进展。
研究方法
研究纳入18-65岁、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态≤2分、有症状的NDMM患者。所有患者在接受1个周期的RVD后，按1：1的比例随机分成RVD组和移植组；两组患者均接受2个周期的RVD和干细胞动员，然后RVD组接受5个周期RVD，移植组使用高剂量马法兰和ASCT，以及另外2个周期RVD；此后，两组均接受来那度胺治疗，直到出现疾病进展、不可耐受的副作用或两者兼具。
以21天为一个周期，口服来那度胺25mg（第1-14天）；静脉注射或皮下注射硼替佐米1.3mg/m2（第1、4、8和11天）；口服地塞米松20mg（1-3周期）/10mg（第4周期及以后）（每周期第1、2、4、5、8、9、11和12天）。来那度胺每日维持治疗剂量为10mg，此后可能增加至15mg（取决于副作用）。
主要终点是PFS；次要终点包括有效率（RR）、持续缓解时间（DOR）、至疾病进展时间（TTP）、总生存期（OS）、生活质量（QOL）和不良事件（AE）。在每个RVD周期的第1天、ASCT后和RVD第4周期之前（移植组），以及来那度胺维持治疗前及患者接受维持治疗时每4周一次，根据国际骨髓瘤工作组反应标准（IMWG）评估疾病反应和进展；在疾病进展前中断治疗的患者每两个月随访一次，直至病情进展；所有患者均接受了生存随访；在整个治疗过程中，以及在接受最后一剂药物后30天，对安全性进行评估。
研究结果
研究招募到873例患者，其中357例被随机分配到RVD组，365例被随机分配到移植组。两组患者基线特征均未见差异（表1），中位随访76.0个月。
表1 患者基线特征
RVD组中位PFS为46.2个月（95%CI，38.1-53.7），移植组为67.5个月（95%CI，58.6-未达到）（图1），与RVD组相比，移植组中位PFS延长21.3个月。此外，与IFM 2009试验比较，RVD组中位PFS延长11.2个月（46.2 vs 35.0个月），移植组延长则20.2个月（67.5 vs 47.3个月），表明长期来那度胺维持治疗能为患者带来更多获益。
图1 RVD组与移植组的PFS比较
RVD组和移植组患者的≥部分缓解（PR）率分别为95.0%和97.5%（P=0.55）；≥完全缓解（CR）率分别为42.0%和46.8%（P=0.99）。RVD组的中位DOR为38.9个月，移植组为56.4个月（HR，1.45；95%CI，1.09-1.93）；5年后处于≥CR患者的比例分别为52.9%和60.6%（表2）。
表2 两组患者对治疗的反应
在中位随访76.0个月时，RVD组中189例（52.9%）患者出现疾病进展或死亡，移植组有139例（52.9%）；RVD组的疾病进展或死亡风险比移植组高53%（HR，1.53；95%CI，1.23-1.91；P＜0.001）。RVD组有90例患者死亡，移植组有88例死亡，两组的估计5年OS率分别为79.2%和80.7%（HR，1.10；95%CI，0.73-1.65；P＞0.99）（图2）。
图2 RVD组与移植组的OS比较
RVD组有279例患者（78.2%）发生≥3级治疗相关AE，移植组为344例（94.2%）；RVD组37例患者（10.4%）和移植组39例患者（10.7%）报告了第二原发癌（5年累积发病率分别为9.7%和10.8%；P=0.90）（治疗相关AE详见表3）。使用欧洲癌症治疗研究组织生命质量测定量表（EORTC QLQ-C30）评估生活质量，两组患者在整个治疗过程中的总体健康状况平均得分相似。
表3 治疗相关AE
研究结论
在NDMM成年患者中，与单独使用RVD相比，RVD联合ASCT与更长的PFS相关；同时，来那度胺长期维持治疗能使PFS获益增加。
参考文献：Paul G Richardson, Susanna J Jacobus, Edie A Weller, et al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med. 2022 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2204925.
